中央研究院 生物化學研究所

以 PD-1/PD-L1 或 CTLA4 為靶點的免疫檢查點阻斷劑以其高持久性徹底改變了當前的癌症治療模式，然而，只有一小部分癌症患者表現出反應。因此，開發可以提高對免疫檢查點阻斷反應率的治療策略為當今癌症治療之重要課題。陳瑞華博士的團隊確定了去泛素化酶 TRABID 在抑制抗腫瘤免疫方面的關鍵作用。從機制而言，TRABID 在有絲分裂時上調，並通過去除 Aurora B 和 Survivin 上以 K29 位點連接的聚泛素鏈來穩定整個chromosomal passenger complex進而控制有絲分裂。 TRABID 抑制可通過有絲分裂和細胞自噬的雙重缺陷導致微核產生，並保護 cGAS 免於自噬降解，從而激活 cGAS/STING 先天免疫途徑。在小鼠的臨床前癌症模型中，TRABID 的遺傳或藥理抑制可促進抗腫瘤免疫監視並使腫瘤對抗 PD-1 療法敏感。臨床上，大多數實體腫瘤中的 TRABID 表達與干擾素特徵和抗腫瘤免疫細胞的浸潤呈負相關。總之，這項研究發現腫瘤細胞內 TRABID 在抗腫瘤免疫中的抑制作用，並確定了 TRABID為腫瘤對免疫療法敏感的新靶標。本文第一作者為博士後研究員陳鈺軒博士和研究助理陳漢勳。其他作者包括助研究員吳昆峰博士以及國立陽明交通大學和台北醫學大學的研究人員。論文已發表在《自然通訊》(Nature Communications)。

論文名稱：“TRABID inhibition activates cGAS/STING-mediated anti-tumor immunity through mitosis and autophagy dysregulation.”

論文網站：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10220035/

作者群：Chen YH, Chen HH, Wang WJ, Chen HY, Huang WS, Kao CH, Lee SR, Yeat NY, Yan RL, Chan SJ, Wu KP, Chen RH*