精彩研究成果
解析Z-(+)-異柴胡內酯的活性標靶蛋白及其分子機轉

傳統天然藥物在做為尋找具生物活性的前導化合物上，扮演著舉足輕重的角色，但它們要發展成為現代藥物的過程中，特別是鑑定其活性標靶卻充滿困難。本院生物化學所吳世雄特聘研究員研究團隊與宜蘭大學及新加坡國立大學合作探討Z-(+)-異柴胡內酯(一種萃取自南柴胡Bupleurum scorzonerifolium的木質素)的活性標靶蛋白及其分子機轉，用於後續藥物開發的潛力。此項研究結果，於2018年6月11日發表於Angewandte Chemie 國際期刊。

首先，我們發現異柴胡內酯可以顯著地抑制一些具抗藥性之前列腺癌細胞株及其衍生之異體移植小鼠腫瘤的生長。藉由與硫醇鹽(thiolate)反應，並以核磁共振光譜分析得知，異柴胡內酯對於生物內生性的親核基團(nucleophile)不具有偏離目標性(off-targeting)，表示此化合物為標靶共價結合抑制劑(targeted covalent inhibitor)。通過鑑定藥效基團發現，異柴胡內酯上的α,β-不飽和基團是活性中心。因此，利用此一特性，我們利用活性探針為基礎的蛋白質體分析，鑑定出3-磷酸甘油醛去氫酶為其活性標靶。之後，利用液相層析串聯式質譜及電腦輔助分子嵌合模擬闡明，3-磷酸甘油醛去氫酶的非催化半胱胺酸-247與柴胡內酯的共價產物扮演著細胞凋亡與配體結合區（LBD）非依賴性雄激素受體降解的「開/關」。這些研究成果將有助於改善現今在去勢療法無效之前列腺癌所面臨無藥可醫的窘境。

論文網址 : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201801618

作者群 : Jeffy Chern, Chun-Ping Lu, Zhanxiong Fang, Ching-Ming Chang, Kuo-Feng Hua, Yi-Ting Chen, Cheng Yang Ng, Yi-Lin Sophia Chen, Yulin Lam,* and Shih-Hsiung Wu*

更新時間 : 2018.06.12