中央研究院 生物化學研究所

大腦皮層掌管著感覺、運動、情緒、認知等多項重要功能。大腦皮層發育牽涉一套複雜過程。包括神經生成、神經細胞移動、組織建構及神經網路形成，任一環節失調便可能造成神經性疾病，例如智能障礙、癲癇和自閉症。這些患者通常需要特殊治療、教育，甚至長期照顧，對於家庭、社會及經濟均造成相當大的負擔。過去學界研究大腦發育多聚焦於基因轉錄層面，但對於蛋白質修飾的重要性則較少探討。中央研究院生物化學研究所陳瑞華特聘研究員團隊和細胞與個體生物學研究所周申如副研究員團隊攜手合作，提出蛋白質穩定機制參與大腦發育的新觀點，研究成果已於2月12日發表於科學進展(Science Advances)。

研究團隊利用小鼠模式，發現一個名為USP11的去泛素酶可在大腦發育過程中抑制SOX11蛋白的泛素化，進而穩定SOX11的表現。這項穩定機制不但參與了神經生成，更促進生成之神經移動到正確位置以建構正常的神經網路。在USP11缺失之小鼠中，SOX11雖仍可透過轉錄機制提升其mRNA，但因其蛋白不穩定而終究導致大腦發育異常。研究團隊使用行為學分析USP11缺失之成鼠，發現具學習記憶和社交情緒等多重障礙。

重要的是，USP11基因變異曾出現在遺傳性大腦發育異常的病人，此種病人也有智能障礙的表型。研究團隊發現變異後的USP11不但喪失了穩定SOX11的功能，也無法支持大腦正常發育。因此顯示了USP11穩定SOX11的作用在人類大腦發育的重要性。此項研究成果將對大腦發育異常所致疾病之診斷和治療提供了新的思考方向。

本論文為專長蛋白修飾的陳瑞華團隊與專長大腦發育的周申如團隊跨領域合作成果，論文第一作者文本院生物化學研究所博士生江尚殷。感謝本院生物化學研究所林淑妤技師，本院細胞與個體生物學研究所郭泓志研究員，以及本院生物醫學研究所黃怡萱研究員的協助。研究經費由中央研究院及科技部共同支持。

論文名稱：“Usp11 controls cortical neurogenesis and neuronal migration through Sox11 stabilization.”

論文網站：https://advances.sciencemag.org/content/7/7/eabc6093

作者群：Chiang SY, Wu HC, Lin SY, Chen HY, Wang CF, Yeh NH, Shih JH, Huang YS, Kuo HC, Chou SJ*, Chen RH*

更新時間：2021.02.19