Hsu 20210916

新冠病毒Alpha突變株如何增強傳播能力及逃避免疫系統辨識的分子機制

新型冠狀病毒SARS-CoV-2感染所導致的新冠武漢肺炎(COVID-19)截至2021年七月已造成全球四百多萬人死亡。其中2020年底英國首度發現的B.1.1.7 (Alpha)突變株在2021年初迅速蔓延全球,因此被列為高關注變異株(variant of concern, VOC)。高關注變異株的分類主要取決於新冠病毒表面棘蛋白上的基因序列突變。目前所有COVID-19疫苗也都是以新冠病毒表面棘蛋白為基礎進行開發。Alpha突變株的棘蛋白基因序列相較於最早的武漢株多了八個突變點位在。為瞭解這些突變如何影響棘蛋白的分子結構與功能,中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員研究團隊運用先進冷凍電子顯微鏡及生物物理分析技術建立Alpha突變株的棘蛋白分子結構用來了解序列突變如何影響宿主細胞辨識,並且與中央研究院細胞與個體生物研究所特聘研究員暨生醫轉譯中心主任主任吳漢忠博士的研究團隊合作分析一系列中和抗體,建立雞尾酒療法的可行性,廣效中和不同新冠病毒變異株。該成果已發表在全球頂尖期刊『自然-結構與分子生物學 Nature Structural & Molecular Biology』。
 
新冠病毒透過表面高度醣化棘蛋白上的受體結合功能區塊(receptor-binding domain, RBD)與宿主受體-血管收縮素轉化酶(ACE2)進行結合以達成病毒與宿主細胞融合感染。透過冷凍電子顯微鏡(cryo-electron microscopy, cryo-EM)所建立的高解析度Alpha突變株棘蛋白分子結構,徐尚德研究團隊發現Alpha突變株在棘蛋白序列特有的A570D突變扮演重要的分子開關,如同常見垃圾桶的腳踏板調節蓋子開闔方式調控受體結合功能區塊上下開闔的結構變化,進而調控宿主受體ACE2的結合,影響病毒感染的活性。同時,Alpha突變株棘蛋白受體結合功能區塊上帶有另一個突變序列N501Y可顯著增強與宿主ACE2受體的結合能力,徐尚德研究團隊因此推判這樣的變化可用來解釋Alpha突變株為何具有相較於原始新冠病毒更高的傳播能力。值得一提的是N501Y點突變也存在於南非株(Beta, B.1.351)以及巴西株(Gamma, P.1)的棘蛋白。這個突變不僅可以增強宿主受體結合能力,也可以破壞中和抗體辨識的抗原表位(epitope)抵抗免疫系統及抗體藥物。就此問題,本研究結合冷凍電子顯微鏡,生物物理分析技術以及偽病毒感染實驗證明吳漢忠團隊所開發的兩株中和抗體可巧妙避開N501Y突變同時於棘蛋白受體結合功能區塊結合,防止新冠與宿主受體ACE2的交互作用,可作為中和抗體雞尾酒療法抑制不同新冠病毒變異株感染。
 

11094oYRJ26ahujNAC7aG9a1