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臺大跨國團隊合作解開DNA複製壓力下的保護機制

個體的生長及器官組織的維持和修復,都需藉由細胞分裂來完成,而細胞分裂的過程, DNA必須複製才能把遺傳訊息留給下一代。如果DNA 複製的過程出現錯誤,則會發生基因突變進而導致細胞變異、凋亡,甚至演變成癌症。因此細胞發展出一套精密的保護機制去應對DNA複製壓力,來維持基因體的完整性。當DNA遇到複製壓力時,複製叉 (Replication Fork) 會進入停滯狀態,並轉變成反轉複製叉 (Reversed Fork) 的特殊結構來避免內切核酸酶攻擊而斷裂,以助於後續的DNA修復與複製的重啟。然而反轉複製叉的新合成DNA也會因為外切核酸酶MRE11而降解,所以需要可以保護反轉複製叉的蛋白來穩定反轉複製叉的結構。

本篇研究主要發現一個新參與在複製壓力機制的CST蛋白複合體 (CTC1-STN1-TEN1),在反轉複製叉的保護上扮演一個重要的角色。本篇第二作者的台大生化所博士生李啟恆,以人類細胞的蛋白表達系統,成功建立了CST和MRE11的蛋白表現及純化的方法,並分析其生化功能發現CST可以直接阻擋MRE11外切核酸酶的降解,從而保護反轉複製叉的穩定,這也是首次闡明CST具有直接阻擋MRE11降解的生化活性。而透過與美國Weihang Chai團隊的合作, 細胞實驗也證明了細胞內的 CST 也的確具有保護反轉複製叉的能力,互相佐證雙方的結果。透過細胞和生化的實驗,研究團隊得以解開了DNA複製壓力下的複製叉保護及修復的機制。

本次的研究成果突顯了團隊合作的重要性,藉由雙方研究專長的互補性,除了能用不同角度的思考來解決問題,更能加速研究的進行,提升研究團隊在國際的學術能量。此研究工作是由台大、科技部、及中研院支持下進行,計畫參與的人員有台大生化所冀宏源教授的博士生李啟恆以及Weihang Chai團隊完成。

論文名稱: “Human CST complex protects stalled replication forks by directly blocking MRE11 degradation of nascent-strand DNA”

論文網站: https://doi.org/10.15252/embj.2019103654

作者群: Xinxing Lyu, Kai‐Hang Lei, Pau Biak Sang, Olga Shiva, Megan Chastain, Peter Chi*, Weihang Chai*

更新時間: 2020.12.14

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