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揭開老化與神經退化疾病的元兇“氧化壓力”如何在運動神經迴路系統中累積與運作之謎

氧化壓力的增加被視為是導致老化與神經退化疾病的關鍵因子之一,但為何氧化壓力能在神經系統中累積進而影響神經系統運作並不清楚。本院生物化學研究所姚季光助研究員所帶領的研究團最新研究發現一種氧化壓力積增的新機轉,證明氧化壓力可以透過運動神經迴路的連結特殊性來促進其自身在運動神經系統中的各式重要細胞的累積,進而影響整個運動神經系統正常運作。此成果將可為老化以及運動神經元疾病所引起的運動能力衰退等相關研究開起了一道嶄新的窗。研究成果已於7月18日刊登於國際期刊(eLife)。

人類中樞神經系統藉由大量的神經元彼此連接,建立起復雜的神經迴路系統。這些迴路系統透過激活骨骼肌收縮,驅動複雜但有節奏與協調性的行為,例如步行、跑步和游泳。如果神經迴路系統與肌肉的訊息傳遞發生失調,將會引起嚴重的運動疾病。而相對於人體中其他組織,這些系統需消耗更多的能量以維持正常運作。細胞產能時,活性氧物質會隨之釋放。在老化或神經退化性疾病的情形下,經常會產生過多的活性氧物質(俗稱氧化壓力),進而影響神經元的功能且降低整個神經系統功能。谷氨酸是主要的興奮性神經傳導物質,控制人類神經系統的大部分活性,因此其釋放和回收的密切平衡是神經系統正常運作的關鍵。過量的谷氨酸累積常見於神經相關疾病中,它會過度的神經系統活化,稱為谷氨酸興奮毒性。值得一提的是,谷氨酸興奮毒性是引發氧化壓力增加的主因之一。然而,科學界至今不清楚氧化壓力究竟如何干擾神經網絡的運作。

近年來,中研院生物化學研究所姚季光博士研究團隊利用果蠅幼蟲的運動神經迴路,作為研究系統來探討這具有挑戰性的問題。果蠅幼蟲可以運用有節奏和協調的爬行運動來覓食,這種行為類似人類的行走、跑步和游泳,受運動神經迴路所控制。果蠅幼蟲的運動神經迴路與人類運動神經迴路相比雖然較為簡單,但具有高度功能保留性。因此非常適合用來研究調控運動神經迴路的機轉。(如圖所示)本研究團隊發現谷氨酸興奮性毒性發生初始時,會提高運動神經迴路中氧化壓力以改變迴路正常的活性,接著使得運動神經元與肌肉被過度刺激。值得注意的是,當肌肉受強直性運動神經元刺激,肌肉中的氧化壓力會增加來逐漸抑制肌肉的收縮性,令團隊驚訝的是這作用會接著使感覺神經元回饋作用降低以致增強運動神經迴路中的氧化壓力累積,從而加劇迴路功能失調。最終,過度刺激運動神經元會活化氧化壓力所調控的細胞訊息傳遞,而改變運動神經元和肌肉的連通性能。上述的神經系統缺失也可藉由餵食抗氧化與增加神經活性的藥物治療改善。這些的研究結果說明在谷氨酸興奮性毒性情形下,氧化壓力可以透過運動神經迴路的連結特殊性來促進其自身的生成,並進一步破壞整個運動神經系統功能。。未來重點研究方向將是闡明上述機轉是否為老化引起的運動能力衰退以及運動神經元疾病(如漸凍人)發病的重要成因之一,預期此研究成果將可為這些棘手的社會健康問題,提供可行的預防和治療對策。

本研究由中研院及科技部共同支持,姚季光博士研究團隊包括共同第一作者彭湛傑與林詩涵,以及劉育慈、林欣潔、李彩寧等其他作者。

此論文的標題為 “A circuit-dependent ROS feedback loop mediates glutamate excitotoxicity to sculpt the Drosophila motor system”

論文網站:https://elifesciences.org/articles/47372

作者群:Peng JJ, Lin SH, Liu YT, Lin HC, Li TN, Yao CK

更新時間 : 2019.07.26

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