中央研究院 生物化學研究所

一項已刊登《美國化學會誌》（Journal of the American Chemical Society, JACS）的研究指出，人工智慧（AI）能以出人意料的方式提升蛋白質穩定性——關鍵不只在「把蛋白質本身設計得更緊」，而是把蛋白質周圍的水「設計好」。由生物化學研究所副研究員吳昆峯博士領導的跨國研究團隊發現，AI 設計的 ubiquitin 摺疊型（ubiquitin-fold）蛋白，能在蛋白質表面形成一層具保護性的「結構化水合外殼（mesostructured hydration shell）」，使其在極端環境下展現卓越耐受性。

蛋白質在嚴苛條件下的穩定性，是生物工程的重要核心，直接影響藥物蛋白與工業酵素的可製造性與可保存性。長期以來，主流策略多聚焦於強化蛋白質疏水核心的緊密堆疊；然而，當吳博士團隊使用深度學習蛋白設計工具 ProteinMPNN 重新設計泛素（ubiquitin, Ub）及相關類泛素（包含 ISG15）時，AI 走出了一條不同的路徑。

研究團隊得到的設計變體——R4、R10 與 ICV 系列——在多項壓力測試中呈現顯著耐受性。在極端熱條件下（報導顯示可高於 120 °C）以及強去摺疊化學環境中（包含強酸與高濃度尿素），這些 AI 產生的變體仍能維持折疊狀態與功能表現。

為釐清其分子機制，團隊結合先進核磁共振（NMR）光譜與分子動力學（MD）模擬解析穩定性來源。結果顯示，AI 透過在蛋白質表面重新分布並聚集電荷，促使周圍水分子形成更有序且緊密的網絡，也就是所謂的「結構化水合層」。這層結構化水分子如同「水合護盾」，可在熱與化學壓力下提供緩衝，降低啟動錯誤摺疊的機會，從而提升整體穩定性。

「有人把『水之呼吸』當成想像力，但我們看到的是可被設計的物理化學：AI 透過調控蛋白質表面特徵，讓水合層更有序，進而在極端條件下顯著提升穩定性。」

本研究確立「結構化水合層」是一種可被工程化的穩定性機制，為蛋白設計開啟新方向：未來的生物藥物與生物觸媒，除了加固「乾的核心」，也能藉由掌控蛋白「濕的外層」——亦即周圍水分子的組織方式——在製程與儲存的嚴苛環境中更可靠、更耐用。

關於本研究
論文題目為 「Mesostructured Water Enhances Stability of ProteinMPNN-Designed Ubiquitin-Fold Proteins」，作者包括 陳履頤、盧偉霖等人，合作單位涵蓋中央研究院、加州大學河濱分校（UC Riverside）、大阪大學等。研究經費來自 中央研究院關鍵突破種子計畫（AS-GCS-113-L05）、AI在人文與科學研究的創新應用（AS-IAIA-114-L02）、以及國科會（NSTC 114-2113-M-001-019）。第一作者陳履頤為臺大生化所博士生，亦獲三年國科會博士生研究獎學金支持。本文章採開放取用出版模式(CC-BY-4.0)。

論文全文：https://doi.org/10.1021/jacs.5c19875

作者群：Chen LY, Lu WL, Pathania T, Chu IH, Ho MR, Chuang WC, Lou YC, Hung TI, Miyanoiri Y, Chang CA, Wu KP*